你是否思考过一个问题，即便 " 狡猾 " 如癌症，也会有 " 药神 " 格列卫雄霸多年，但船头一旦倒转，等待人类的总是无法逃离的死亡天堑——有的癌症就是药石无医。

如今，有一项技术，它可以解决上述难题，消灭并治疗绝大多数无药可医的癌症，它就是蛋白降解技术 PROTAC。

近日，顶级学术期刊 Nature 上发布了一篇介绍该技术突破进展的文章，获得产业界的巨大关注，并被诺奖获得者 " 点赞 "，也被誉为蛋白降解技术 " 年度论文 "。

当我们揭开这 " 万能钥匙 " 般前沿技术的神秘面纱，人类将癌症完全击败的时代要来了吗？

基于此，学者们开始探索是什么原因让癌细胞如此顽固，并拥有异常的增值速度。研究发现，癌细胞表面存在众多蛋白质，他们称作 " 受体 " 蛋白，癌症种类不同，受体蛋白的种类与含量也会出现特异性差异。

这些受体蛋白是影响癌细胞异常增值及活性的重要物质。它们通过参与癌细胞生长中代谢过程，让癌细胞的增值速度激增。

但随着研究的递进，人们发现某些小分子药物与癌症某些部位结合，受体也是其中一种，除此之外还包含酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等物质。如今，它们被统称为 "靶点"。

顾名思义，靶点就是一个目标，通过小分子化学药物、或生物制剂的参与，阻断受体蛋白所激化的代谢路径、抑制受体蛋白的功能，间接控制癌症的增值速度，以此达到治疗癌症的目的。这里的小分子和生物制剂，分别指代我们熟悉的抗癌药和单克隆抗体。

这么看来，消灭癌症似乎并不难，只要针对不同的靶点，设计开发不同的药物就大功告成，可现实却给了人类一记重拳。

由于靶点结构十分复杂，且大多数还会和我们 " 捉迷藏 " ——他们并非单纯蛰伏在细胞表面，更多的则藏在癌细胞内部参与代谢催化。

因此，在传统的小分子抑制剂开发过程中，人们往往发现与疾病相关的目标蛋白质不可成药，究其原因有两个方面，第一，活性位点太多导致单一小分子难以发挥功能；第二，分子 " 口袋 " 太浅小分子结合能力差；第三，蛋白质表面 " 平滑 " 没有小分子结合位点。

这无疑加大了识别难度，导致无法进一步设计药物；另一方面，即便研发出药物，也无法直达目标发挥作用，严重影响着治疗效果。

因此，人体内有大约 85-90% 的蛋白就这么成了 " 不可成药靶点 "，特别是有 70% 的激酶家族都是难成药的靶点。也就是说，药物开发只能 " 读条 "10%，剩下的均处在无人之境。

面对难题，人类开发了另一种武器，蛋白降解 PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技术：如果我们可以通过某种方式，将参与癌症生长的重要蛋白彻底 " 清除 "，无法成药这道难题是否就不再是扼住患者命运的恶魔之手？

其由两部分组成：靶向 METAP2 的卵磷脂，用于抑制血管增殖；和来自核因子活化 B 细胞 κ 轻链增强子（NF- κ BI α，nuclear factor- κ B inhibitor- α）的多肽。

因此，这一早期技术如今被称作 "bioPROTAC"，但多肽本身稳定性较差，且多肽的分子量大，在体内代谢缓慢，进入细胞也十分困，所以 "bioPROTAC" 的成药性受到限制。

相比传统的小分子药物和基因靶向药物，新一代全小分子 PROTAC 不仅保持了小分子药物的低生产成本、高效等优势，还能作用传统小分子药物 " 不可成药的靶点 "。

本质上，它一个双功能的小分子，包括两个功能配体和中间的连接子：一个配体负责结合目标蛋白（protein-of-interest，POI），另一个配体负责结合泛素连接酶 （ubiquitin – protein ligases，以下简称 E3）。

简单理解，这一工具主要由三部分组成：E3 连接酶配体（清道夫）、连接体（枢纽站）、靶蛋白配体（GPS 导航仪）。

这里需要了解 " 泛素 " 这个概念。经过长久以来的进化，真核细胞内逐渐产生了某种 " 小蛋白 "，可以标记需要分解掉的蛋白质，这一过程被称为 " 泛素化 "，被泛素化的蛋白质的蛋白质被标之后，就可以被蛋白酶体所识别的，实现对目标蛋白的靶向降解，理论上就能彻底解决 " 不可成药 " 问题。

这个小蛋白就是泛素。它是靶点蛋白降解过程中重要的一环。

如何将体内的泛素 " 唤醒 " 并让其加入抗癌大军，是 PROTAC 工具最关键的部分（E3 结合配体）。它相当于一个召唤器，特定的配体才能 " 招募 " 泛素的链接酶，进而去水解靶标蛋白，剩下的 PROTAC 则能够多次循环发挥作用。

不仅于此，由于 PROTAC 从源头水解蛋白的这一特性，也让它没有了常常掣肘小分子药物效果的 " 耐药性 "。

以上，就是 PROTAC 这一工具的基本原理。

可惜，寻找 E3 连接酶配体过程并非一帆风顺，在首次提出概念的七年后，2008 年，同样是 Crews 团队才合成了首个小分子 PROTAC（靶向 MDM2，一种降解抑癌基因 P53 蛋白的 E3 连接酶）。

好事多磨，即便如此，PROTAC 技术的发展仍然十分缓慢，其中一个重要原因就是上文提到的关键因素 "E3 连接酶配体 " 的缺乏。

ARV-110 的主要结构，笔者注：靶向雄激素受体的配体（绿色），连接子（红色），和靶向 E3 CRBN 的配体（蓝色），来源：doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6

同年，又被 Nature 杂志专题评为 " 下一个重磅炸弹疗法 "。3 年过去了，目前至少有 10-20 款药物已经或将进入临床。

清楚了解 PROTAC 的原理后，我们终于能够去探索文章开头提到的 " 年度最论文 " 的奥妙所在。

在血液癌症治疗过程中，有两款著名的药物 " 沙利度胺 " 和 " 来那度胺 "。这两款度胺类药物都已获得 FDA 的批准，用于治疗多发性骨髓瘤。

2014-2015 年间，有多项研究发现，这些药物能够与名为 CRBN 的 E3 连接酶结合，让多种与癌症相关的蛋白被泛素标记，并且被送到细胞中的蛋白酶降解。度胺类药物之所以能够对多发性骨髓瘤等多种血液癌症产生疗效也是源于此。

为什么会产生这一作用？科学家猜测，这些化合物可能是模拟了细胞中能够与 CRBN 结合的天然化合物的结构。然而，其模拟结构的庐山真面目又是怎样的？" 年度论文 " 提出了自己的看法。

科学家发现，CRBN 的 E3 连接酶主要是通过识别在蛋白上某些特定氨基酸序列，来让其被泛素标记并降解，这些特殊的氨基酸序列被称为 "degron"。

小分子与 CRBN 接触的模型，其中 Ub 为泛素，来源：doi.org/10.1038/s41586-022-05333-5

对此，研究人员开始了对 "degron" 结构的探索，多次筛选后他们发现，在肽链 C 端出现环状酰亚胺（cyclic imides）是能够被 CRBN 识别的天然 degron。这些环状酰亚胺是通过谷氨酰胺或天冬酰胺的分子内环化作用产生，是一种转译后修饰（post translational modification，PTM）。

那么，只要将包含环状酰亚胺的双肽连接到蛋白的 C 端，就可以将它们转变成被 CRBN 酶识别的底物，促进它们的泛素化和降解。

为了探究猜想是否准确，研究人员对包含不同蛋白和多肽结构的蛋白组学数据库进行了分析，发现 C 端谷氨酰胺或天冬酰胺环化生成的环状酰亚胺在多种组织内的蛋白和多肽中都存在。

这意味着此次发现将助于设计新的蛋白降解疗法，靶向不可成药的靶点蛋白，PROTAC 或将迎来更广阔的发展空间。

除此之外，默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域。

可是，上述公司的热情无一不在 " 七年之痒 " 的蹉跎下渐渐走向冷却。

2013 年 -2020 年这七年间，PROTAC 有四个问题迟迟未能回答，这一切就像是悬在所有开发者头顶上的达摩克斯之剑。

第一，PROTAC 在人体内是否安全；第二，PROTAC 是否能在人体内准确作用于靶点；第三，PROTAC 是否具有治疗效果；第四，PROTAC 是否保留了小分子药物的动力学特性。

直到 2020 年，Arvinas 公布的临床数据对上述四个问题都给出了明确且肯定的答复。PROTAC 方才崛起。

在这股热潮中，有 8 家中国新药公司出现在国际最前沿、显得格外亮眼，其中包括 4 家上市公司。珃诺生物、康朴生物的管线已经推进到临床 I/II 期，与国际 PROTAC 龙头公司 Arvinas 处于同一阶段。

此外，还有 6 家公司的管线推进到临床 I 期，分别是冰洲石生物、百济神州、海创药业、海思科和正大天晴等。除此之外，国内抗癌药的 " 老大哥 " 恒瑞医药也建立了 PROTAC 平台，并有管线申报临床。

根据 FDA 及我国药品监督管理局所披露的数据显示，中国已经进入临床的 10 条蛋白降解管线中，PROTAC 药物研发占据了 7 条，不止于此，有 6 条管线的靶点目前在国际上也有进入临床的 PROTAC 药物。

其中，珃诺生物的 TNK05047 靶向 BRD4，在全球范围内属于 First-in-class，用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者。同时，中国 10 款进入临床的药物中，8 款药物的适应症集中于癌症，1 款针对自身免疫病，1 款针对雄激素脱发、痤疮。

人类基因组中有 600 种 E3，然而现有进入临床的 PROTAC 药物大多使用 CRBN，这无异缩小了 PROTAC 的用武之地。

因此，开发利用具有组织、细胞特异性的 E3，不仅仅局限于 CRBN 这一亩三分地，才能让 PROTAC 拥有更加广阔的未来。

相应的，癌症患者和家属们才能看到更多的希望，由技术孕育的、关于生的希望。