《长相思》改编自桐华的同名小说，讲述了流落大荒的皓翎王姬小夭（杨紫饰）历经百年颠沛之苦，在清水镇成为悬壶为生的玟小六，机缘之下与玱玹（张晚意饰）、涂山璟（邓为饰）、相柳（檀健次饰）、阿念（代露娃饰）、赤水丰隆（王弘毅饰）等人上演了一场关乎亲情、爱情、友情的纠葛故事。

从剧情来说，《长相思》的设定有些像桐华早年的作品《步步惊心》：同样是一女N男，剧中男性角色都爱她，但都不是把她放第一位的爱。

杨紫饰演的女主小夭本是皓翎王姬，和表哥玱玹（张晚意饰）在年少时分离，后来又意外失踪，和所有的人失去了联络。玱玹寻她多年，始终找不到小夭的下落。原来，小夭改变了容貌，在清水镇化名成了医者“玟小六”。在这里，玟小六救下了满身伤痕的“叶十七”（邓为饰），意外撞见了九头妖“相柳”（檀健次饰），还有寻她多年的哥哥玱玹。

男主玱玹，女主青梅竹马的表哥，他最在乎的是小夭，但比起小夭，更把权力放在第一位。

然而，清水镇与小夭相遇，他不仅没能认出她，还把对小夭的呵护用在了另一个妹妹阿念身上。甚至，还阴差阳错地为了阿念，多次对小夭动手，把小夭打飞在地。

男二叶十七，本是巨商涂山氏族长涂山璟，被同父异母的哥哥残害多年，半死不活的他被化名玟小六的小夭所救，取名叶十七。

他成了小夭的忠仆，答应她永远都会留在原地等她，结果，当小夭放心将背后交给叶十七时，他却因为害怕别人认出自己突然跑了，也失去了小夭的信任。

男三，传说中心狠手辣的魔头相柳，初见小夭，他怀疑她是奸细，只能看到小夭的利用价值。

他毫不留情地打了小夭40鞭，要她为自己所用，为自己制毒，但在和小夭的相处中又慢慢被她吸引。

为了贴近玟小六，杨紫和导演商讨了许多细节，还提出要导演给自己的妆容画得更黑一点。

专访中，杨紫也曾提到，自己拍戏时还参考了很多书粉的建议，拍完后也一度难以出戏。