该游戏讲述主角德里克被强行拉回盗贼的世界，在这里玩家将会以寻找传说中海盗的宝藏并揭露历史中隐藏的阴谋为主线进行一场全新的世界旅行。

游戏设定在前作《神秘海域3：德雷克的诡计》的三年之后，游戏伊始，我们的主角德雷克终于决定与一直以来和自己相伴冒险的女记者艾莲娜结婚，并从此隐退，不再参加冒险活动。

但不久之后，过着幸福而安稳生活的德雷克被一位不速之客打破了。本应在很久以前便死去的德雷克的哥哥穆萨突然带着一份藏宝图出现在了德雷克面前。并宣称希望德雷克与他一起去寻找这份由18世纪大海贼亨利遗留下来的宝藏。

在经过一番心理挣扎后，我们的主角德雷克决定暂时放弃与艾莲娜的平稳生活与哥哥一起踏上寻找宝藏的里程，就这样他们来到了18世纪被称为海贼之国的“里哈达利亚”。

“惨烈”难度流程攻略，本作的“惨烈”难度并不高，由于场景的变大，跟敌人迂回变得更加的简单。而且本作中玩家在“惨烈”难度下比较耐打(和系列前作相比)。更重要的是，玩家利用利用“奖励”(暂停菜单中选择)调出强力武器以及诸如“无限弹药”等有利效果。即便在使用了作弊后也不会影响到难度奖杯的获得，因此可以放心使用。值得注意的是，部分场景会由于剧情以及流程的关系不能选用部分强力武器。序章流程要点：

序章相当于一个短暂的教学关卡，玩家只需要开着船往远方小岛的大致方向驶去即可。中途玩家还需要掩护山姆修理引擎，此时子弹是无限的，玩家可以借此来熟悉一下本作的射击手感。

多人模式是一场5V5的团队死斗，率先达到35杀的队伍取胜。一共有10个角色，玩家可以自由选择英雄或者坏蛋，而且同一个队伍的玩家可以选择相同的角色。敌我双方的区分是胳膊上的红袖章。

区别于以往的正方形地图，这次的竞技场为长方形的三路丛林，一侧为高地与泥沼，另一侧为石头堆，中路则是平坦的道路，有很多需要绳索来攀登的悬崖。玩家在悬崖边可以获得使用吊索的提示，如果使用吊索不当可能会摔死。另外，使用吊索从空中飞跃格斗会直接击杀目标。

在这个模式会比较类似于其他游戏中的夺旗模式。但不同之处在于，神像在同队玩家能够进行传递，更加强调配合。与前作的夺宝模式相比，此次游戏进行了一些改进，比如玩家在携带神像时能够更自由地移动，而且这个模式下玩家是4V4进行对战，而非此前的5V5。