约翰霍普金斯大学的Susan Eshleman教授上周在西雅图举行的第30届逆转录病毒和机会性感染(CROI)会议上说，在使用可注射的cabotegravir作为PrEP的情况下，感染艾滋病毒的过程与未使用PrEP的人非常不同。人们可能不会感到不适，病毒载量通常异常低，感染可能在几个月后才被诊断测试发现，这意味着存在对整合酶抑制剂产生耐药性的真实风险。

甚至在人类艾滋病毒暴露前预防(PrEP)的任何试验结束之前，从动物研究中发现，在尽管进行了PrEP，但仍发生艾滋病毒感染的情况下，体内存在抗逆转录病毒药物可能导致“钝化”感染，病毒载量降低。

值得庆幸的是，尽管有口服PrEP，但在一些罕见的“突破性”HIV感染病例中，感染期间的正常过程遵循了一个不寻常的顺序，在某些情况下，检测结果由阳性转为阴性，导致诊断延迟。

到目前为止，这些病例是如此罕见，以至于成为医学上的奇闻。但我们可以预期，在使用可注射PrEP的人群中，会有更多的人感染。HPTN 083研究的最新数据显示，尽管cabotegravir的药物水平明显足够，但仍有6人被感染。

在这项研究中，这些突破性感染仅占服用cabotegravir患者的不到0.3%。尽管如此，它还是比HPTN 084平行研究中发现的一个突破性感染(0.06%)多了5个，该研究是在非洲国家对顺性别妇女进行的。

这些感染的一个关键问题是确定它们是否真的发生了。Eshleman以我们在2021年提到的HPTN 083参与者为例。这名男子的检测结果非常模糊，以至于他很难接受自己感染了艾滋病毒，甚至一度服用了一个月的PEP。

在他第六次注射时，第四代p24抗原/抗体(ag/ab)测试呈阳性，他第一次被发现感染了艾滋病毒。但是，对储存的样本进行回顾性检测——之前已经进行了ag/ab测试，结果为阴性——发现9周前，在他第四次注射后，一个样本的HIV RNA检测呈阳性。这和病毒载量测试不一样;这是一种“定性”测试，只能检测RNA的存在，而不能检测其数量。但是用超灵敏的病毒载量测试重新测试，可以检测到低至1拷贝/ml，确实发现了6拷贝的病毒载量。

在接下来的11个月里，其他定量病毒载量测试都没有发现一个副本。在首次RNA检测9个月后，在一个细胞样本中发现了HIV DNA，每100万个细胞中有5.8份，同时进行了另一次RNA检测和ag/ab检测，最终被认为感染了HIV。他从未在标准的HIV确证抗体测试中得到阳性结果。

在第一次RNA阳性信号后的48周内，他用6种不同的化验方法进行了54次测试，但只有15次测试产生了阳性结果。最常用的四种检测方法——简单抗体检测、ag/ab检测、RNA检测和病毒载量检测——在48周内都恢复了不止一次。“恢复”是指在重新测试时，结果从阳性变为阴性。

这是一种比口服PrEP的突破更深刻的感染抑制，其不确定状态持续的时间要长得多。这部分是由于注射剂的性质——它们需要几个月的时间才能完全离开身体，在此期间，它们至少在一定程度上抑制了通常的感染过程。(这名男子并不是一个“精英控制者”，也就是说，他的免疫系统并没有做一些特殊的事情来抑制病毒，在试验结束后的一段时间，他最终产生了超过1000的病毒载量，并接受了治疗，这一点最终变得清晰起来。)

这样的病例只会很少，但如果完全采用注射药物，我们会看到更多的病例。一方面，它们可能不会对临床或公共健康构成威胁。在此期间，人们几乎没有任何急性症状，他们的CD4计数仍然很高，他们的病毒载量太低，无法具有传染性。

然而，这可能有一个重要的后果。在这名男子的感染最终被DNA测试确认的同时，进行了耐药性测试。这表明他的HIV病毒对整合酶抑制剂产生了两种耐药性突变，这意味着cabotegravir、dolutegravir、bictegravir和其他整合酶抑制剂将不能作为治疗药物。他最终的抗逆转录病毒治疗(ART)方案是基于蛋白酶抑制剂达芦那韦，但整合酶抑制剂是目前的主要抗逆转录病毒治疗。

LEVI病例中耐药性的发展是规律而非例外。在HPTN 083的18例病例中，有10例出现了整合酶抑制剂耐药性，其中最后一次注射与HIV感染之间的差距小于6个月。到目前为止，如果间隔超过这个距离，就没有出现耐药性的病例。

建议定性RNA测试作为可注射PrEP的标准将是一种解决方案。这将在9周之前检测到该男子的艾滋病毒，如果他在那时开始抗逆转录病毒治疗——甚至只是多服用一种艾滋病毒药物——它将在单一药物存在的情况下阻止低水平的病毒复制，这就是你产生耐药性的原因。这可能保留了整合酶抑制剂作为他的治疗类别。

另一方面，LEVI可能仍然很罕见，RNA测试很昂贵，并将进一步推高注射药物的成本。此外，阳性检测结果仍需确认:正如Eshleman博士所说，由于注射PrEP使用者感染如此之少，单次检测后出现假阳性结果的几率可能高于真实结果。

她补充说，HPTN 083和084的研究人员将引入RNA测试，以确定它们是否在这些关键研究的其余开放标签阶段发挥作用。